乙肝小三阳抗病毒治疗，从指南到临床实践

文/潘业（医院感染科副主任医师）

慢性乙型肝炎（以下简称“慢乙肝”）是由乙型肝炎病毒（HBV）在人体内不断复制而引起的长期进展性、免疫性疾病。因此，在抗病毒治疗时提高机体免疫力，使患者获得持久的免疫控制，是实现临床治愈，降低肝硬化和肝癌发生率的关键。

“首先了解：治疗目标和终点”

最新《慢性乙型肝炎治疗指南（）》（以下简称“指南”）更新了慢乙肝的治疗目标和3个治疗终点：

　　　　　　

治疗目标

最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌及其他并发症发生的目的，从而改善患者的生活质量和延长生存时间。

在治疗过程中，对于部分适合的慢乙肝患者，应尽可能追求临床治愈，即停药后仍有持续的病毒学应答（即HBVDNA检测不到），乙肝表面抗原（HBsAg）消失，并伴有丙氨酸氨基转移酶（ALT）恢复正常和肝脏组织学改善。

　　　　　　

治疗终点

　　　　　　

理想终点：乙肝e抗原（HBeAg）阳性与HBeAg阴性患者在停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换，即达到临床治愈。

　　　　　　

满意终点：HBeAg阳性患者停药后获得持续的病毒学应答，ALT恢复正常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者停药后获得持续的病毒学应答和ALT恢复正常。

　　　　　　

基本终点：如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间应长期维持病毒学应答。

“打破误区：小三阳也须分情况治疗”

对于慢乙肝，很多患者、甚至部分医生都存在“小三阳不可怕，大三阳才须治疗”的认知误区，这是十分错误的。

指南指出，慢乙肝“小三阳”的规范医学名称有两个：非活动性HBsAg携带者和HBeAg阴性慢乙肝。

前者即通常所说的病毒阴性“小三阳”，指HBVDNA低于检测下限，血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，乙肝e抗体（HBeAb）阳性或阴性，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。

后者即通常所说的病毒阳性“小三阳”，指HBVDNA高于检测下限，血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，HBeAb阳性或阴性，这是病毒变异导致的，患者ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。目前HBeAg阴性，但病毒阳性“小三阳”，越来越受到重视。

　　　　　　

HBeAg阴性慢乙肝抗病毒治疗的适应症

推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件：

　　　　　　　　　　　　

HBVDNA水平：HBVDNA≥IU/ml（相当于拷贝/ml）；

ALT水平：一般要求ALT持续3个月以上升高≥2×ULN（正常上限）；如用干扰素治疗，一般情况下ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应＜2×ULN。

对持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗：

　　　　　　

?存在明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上；

?ALT持续处于1×ULN至2×ULN之间，特别是年龄大于40岁者，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗；

?ALT持续正常（每3个月检查1次，持续12个月），年龄大于30岁，伴有肝硬化或肝癌家族史，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗；

?存在肝硬化的客观依据时，且不论ALT和HBeAg的指标，均建议积极行抗病毒治疗。

须注意的是，在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精、免疫等其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例，如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标。

“重拳出击：如何抗病毒治疗”

目前，临床抗病毒治疗药物主要有核苷（酸）类药物（NAs）和干扰素（IFN）两大类。我国已批准普通干扰素（IFN-α）和聚乙二醇化干扰素（Peg-IFN-α）用于治疗慢乙肝。

在NAs药物方面，指南介绍了5种药物，包括：恩替卡韦、替诺福韦酯、替比夫定、阿德福韦酯、拉米夫定。其中，替诺福韦酯在我国尚未被批准上市。

指南说明，HBeAg阴性患者抗病毒治疗的具体疗程还不明确，且停药后慢乙肝复发率高，因此治疗疗程宜长。建议初治患者优先选用恩替卡韦、替诺福韦酯或Peg-IFN-α。

而对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者，建议在抗病毒治疗过程中按照“路线图”概念指导用药，以提高疗效并降低耐药的发生。所谓“路线图”，是指临床医生按照目前每个药物不同的优化方案对治疗过程中各个不同固定的时段的检测结果进行调整方案的做法。

　　　　　　

NAs药物

指南建议治疗应达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到后，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，才可考虑停药。

须注意，NAs虽然总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全（主要见于阿德福韦酯治疗）、低磷性骨病（主要见于阿德福韦酯、替诺福韦治疗）、肌炎（主要见于替比夫定治疗）、横纹肌溶解（主要见于替比夫定）、乳酸酸中毒（可见于拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定）等，临床医生应提高警惕。

建议治疗前仔细询问患者的相关病史，以减少风险，对治疗中出现的血肌酐、肌酸激酶（CK）或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者，应密切观察。一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其他药物，并给予积极的相应治疗干预。

此外，耐药是NAs长期治疗慢乙肝所面临的主要问题之一，其可引发病毒学突破、生化学突破、病毒学反弹及肝炎发作，少数患者可出现肝脏失代偿、急性肝衰竭，甚至死亡。

　　　　　　

IFN药物

指南推荐疗程1年，但治疗早期应答可帮助预测应答。若经过12周Peg-IFN-α治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBVDNA较基线下降＜2LogIU/ml，建议停止治疗（阴性预测值97%～%）。

研究显示，对HBeAg阴性慢乙肝患者（60%为亚洲人)用Peg-IFN-α治疗48周，停药随访24周时，43%的患者的HBVDNA＜IU/ml，停药后随访48周时为42%；HBsAg消失率在停药随访24周时为3%，停药随访至3年时增加至8.7%，停药5年增加至12%。

另外，有研究显示延长Peg-IFN-α疗程至2年可提高治疗应答率，但考虑延长治疗可能带来的更多不良反应和经济负担，从药物经济学角度考虑，现阶段并不推荐在HBeAg阴性慢乙肝患者的治疗过程中，以HBsAg的下降、HBVDNA水平作为停药后持续病毒学应答的预测因素。如果经过12周治疗后HBsAg未下降且HBVDNA较基线下降＜2LogIU/ml，应考虑停止Peg-IFN-α治疗。

总之，慢乙肝“小三阳”并不意味着不需要抗病毒治疗。根据指南意见，HBeAg阴性慢乙肝患者只有获得“临床治愈”才有停药机会，如果HBsAg不转阴是不建议停药的，应该选择高耐药屏障药物终生抗病毒治疗。

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