环球医线middotBUP加速营海

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编者按：年12月，“环球医线·B-UP加速营”项目在《国际肝病》平台正式上线，项目邀请国内外肝病领域学术大咖共话慢性乙型肝炎（CHB）治疗，立足学术前沿的内容分享，结合国内真实案例解读，跨国连线海外专家，助力我国CHB治疗的规范化进展。

首期“环球医线·B-UP加速营”特别邀请到来自国内知医院的专家——首都医科医院谢雯教授、首都医科医院郑素军教授及各自团队成员，与意大利米兰大学PietroLampertico教授共聚一堂，围绕“慢乙肝抗病毒药物的实际使用经验”话题，基于海外专家分享的富马酸丙酚替诺福韦片（TAF）抗病毒治疗多项临床研究和真实世界研究进展，结合国内专家分享的核苷（酸）类似物应答不佳患者联合聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα）治疗的真实案例，讨论低病毒血症的概念、临床应对策略和失代偿期肝硬化患者中的低病毒血症队列研究等话题，探讨如何在TAF治疗时代更好地抑制HBV、追求CHB临床治愈。《国际肝病》对直播内容进行了整理，供广大读者学习和分享。

TAF临床及真实世界研究新证据，再度提示良好的疗效和安全性

米兰大学PietroLampertico教授首先介绍了近期召开的美国肝病研究学会（AASLD）年会上的TAF相关临床研究数据更新和真实世界研究进展。首先是确立TAF疗效和安全性的临床III期研究和研究，两项研究共入组例CHB患者，按2：1比例分入TAF或富马酸替诺福韦酯（TDF）治疗组，其中TDF治疗组例患者在治疗96周后换用TAF治疗，例在治疗周后换用TAF，本届年会公布了两项研究的5年随访数据[1]。

TAF治疗组和从TDF换用TAF治疗2年或3年的患者，其病毒抑制（HBVDNA29IU/mL）率分别为93%、96%和92%，组间差异无统计学意义，TAF治疗均实现并维持了相似的高病毒学抑制率；按照年版AASLD指南标准（男性患者≤35U/L，女性患者≤25U/L），三组ALT正常率分别为76%、76%和74%，提示TAF治疗可维持患者较高的ALT复常率（见图1）。

图1.和研究随访5年时的病毒抑制和ALT正常状况

对研究中44例耐药患者进行的检测均未发现氨基酸序列变化，提示TAF治疗至5年时仍未观察到基因型耐药（尚有8例患者表型分析结果待定）。在骨肾安全性方面，始终应用TAF治疗的患者估算肾小球滤过率（eGFRCG）仅有轻微下降，髋/脊柱骨密度变化幅度相对最小，而TDF治疗组患者换用TAF后，以上两项指标均有回升（见图2）。

图2.患者eGFRCG和脊柱骨密度治疗5年间变化情况

综上所述，两项临床研究的5年更新数据表明，TAF维持了此前抗病毒疗效好、无基因型耐药、安全性良好、需要监测少，对其他核苷（酸）类似物（NAs）经治患者仍然有效的特点。TAF治疗TDF经治患者的临床III期研究，以及治疗存在肝/肾损伤经治患者的临床II期研究[2-4]，也均体现了相似的有效性和安全性特点。

除以上用于初治患者、TDF经治患者的临床研究外，真实世界研究还提供了恩替卡韦（ETV）经治患者换用TAF的状况，如日本多中心KULDS队列研究中，纳入例ETV治疗≥2年的CHB患者，换用TAF治疗48周时患者病毒抑制（HBVDNA20IU/mL）的比例显著提高，其中基线HBVDNA在20～IU/mL的患者，病毒抑制比例可达97.1%（见图3），TAF治疗期间，患者同样体现较高的ALT正常率及良好的骨肾安全性[5]。

图3.KULDS研究的病毒抑制和ALT水平变化

年中华医学会肝病学分会学术年会期间，公布了一项ETV治疗至少48周后，应答不佳（HBVDNA20～IU/mL）患者换用TAF治疗的真实世界、单中心、回顾性和前瞻性研究，经倾向性评分匹配后共50例患者换用TAF，50例患者继续ETV治疗。

研究24周的期中分析数据显示，TAF组完全病毒学应答（HBVDNA20IU/mL）和ALT正常比例分别为76.0%和78.6%，显著优于ETV治疗组的4.0%和33.3%（见图4），且TAF组的中位LSM值更低（8.9KPavs.10.5KPa,P=0.）[6]。

图4.中国真实世界研究中HBVDNA定量等指标变化

NA经治CHB患者如何实现功能性治愈？

ETV、TDF等药物已在CHB治疗中长期应用，病毒学、血清学和生化反应方面的效果均较好，降低了CHB患者的肝细胞癌（HCC）风险并提高生存率，但仍有许多问题尚未解决，如长期用药的骨肾安全性等，而另一大问题则是HBsAg清除，即功能性治愈的比例偏低。

如患者通过NA治疗实现HBsAg清除，则有望实现安全停药、降低随访和监测频率、减少治疗开支，治疗并发症的发生率也将降低，因此功能性治愈和部分治愈（HBsAg阳性，但HBVDNA始终检测不到）是目前CHB抗病毒治疗的主要追求目标。

除继续使用TAF/TDF/ETV治疗外，Lampertico教授还介绍了加用或换用聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）、停用NA策略及部分乙肝治疗新药的进展。部分临床研究发现，在NA治疗基础上加用或换用PEG-IFN可降低HBsAg定量，中国OSST等研究还显示该策略提高了NA经治患者的HBsAg清除率[7]，但清除HBsAg的效果尚不确切，有待后续研究证实。

停用NA策略近年来