慢性乙肝的自然病程如何理解大三阳与小三阳

　　《慢性乙型肝炎防治指南（版）》中关于慢性乙肝自然病程的论述分散在“自然史”和“临床诊断”两个部分叙述，理解比较困难，因此整理如下。

　　常用的乙肝标志物有表面抗原（HBsAg）、表面抗体（HBsAb）、e抗原（HBeAg）、e抗体（HBeAb）、核心抗体（HBcAb）、HBVDNA。大三阳、小三阳都有表面抗原HBsAg、核心抗体HBcAb阳性，区别在于大三阳e抗原阳性，小三阳e抗体阳性。

　　如果表面抗原阴性呢？如果表面抗体阳性，说明乙肝已经自愈了（可能残留有少量DNA）；如果表面抗体阴性，大概率是HBVS区基因变异，试剂盒检测不到HBsAg，一般HBVDNA载量高。

　　慢性HBV感染根据自然病程可分为4个期：免疫耐受期，免疫清除期，免疫控制期，再活动期。为方便下文阅读和理解，统一改称1期、2期、3期、4期。1期大三阳/无炎症→2期大三阳/有炎症→3期小三阳/无炎症→4期小三阳/有炎症。

　　1期：免疫耐受期，又称慢性乙肝病毒携带（ICD：慢性乙型肝炎病毒携带者）。ALT正常、大三阳、HBVDNA阳性，特点是HBsAg浓度高（10^4IU/ml）、HBVDNA载量大（2×10^7），病理无炎症坏死、纤维化。青少年和成人感染一般跳过免疫耐受期。

　　2期：免疫清除期，又称HBeAg阳性的慢性乙肝感染。大三阳、HBVDNA阳性，ALT持续或反复升高（可有正常期），HBVDNA载量2×10^4，病理明显炎症坏死、纤维化。

　　２期患者可自发HBeAg血清学转换，大三阳变为小三阳，进入3期（免疫控制期），年发生率2%-15%；年龄40岁、ALT升高、A/B基因型发生率高。不是所有人都会进入3期。

　　总结：大三阳（HBeAg阳性），初始为1期，HBsAg浓度高、HBVDNA载量大，ALT正常、病理无炎症；然后进入2期，HBsAg浓度和HBVDNA载量下降，ALT可能正常（反复升高的间歇期），也可能持续升高，病理有炎症、纤维化；如何区分ALT正常的大三阳处于什么期？看HBsAg浓度、DNA载量，最重要的是病理是否有炎症、纤维化。

　　3期：免疫控制期，又称非活动HBsAg携带状态（ICD：慢性乙型肝炎病毒表面抗原携带者）。ALT正常，小三阳，HBsAg浓度低（10^3IU/ml）HBVDNA载量2×10^3，病理无或轻度炎症，可有纤维化。

　　3期患者可自发清除HBsAg，年发生率0.5%-1%，相当于乙肝自愈；但HBsAg消失10年后，仍有14%患者肝脏可检出cccDNA；年龄50岁、肝硬化、合并丙肝/丁肝感染者，仍可能发生肝癌，但发生率低。

　　4期：再活动期，又称HBeAg阴性的慢性乙肝感染。小三阳，但ALT持续或反复升高（可有正常期），HBVDNA载量2×10^3，病理明显炎症坏死、纤维化。

　　总结：小三阳（HBeAg阴性），已经由2期进入3期，3期也可发展为4期。3期ALT正常，病理无活动性炎症，可保留纤维化；4期ALT可能正常（反复升高的间歇期），也可能持续升高，病理有炎症、纤维化；如何区分ALT正常的小三阳处于什么期？看DNA载量以及病理，DNA载量以为界值，为3期，为4期，病理是否有炎症是最主要区分手段。

　　当然，也有特例。有些患者HBsAg阴性，但血/肝组织HBVDNA为阳性，称为隐匿性乙肝病毒感染。80%此类患者三抗体阳性，或HBcAb阳性，称为血清阳性隐匿性乙肝病毒感染。20%患者3个抗体全为阴性，称为血清阴性隐匿性乙肝病毒感染。可能性有二，一是急性或慢性乙肝感染后，HBsAg虽被清除，血清/肝组织HBVDNA并未完全清除，但DNA载量很低，无肝组织损伤。二是HBVS区基因变异，试剂盒无法检测HBsAg，一般DNA载量高，可有肝组织病理炎症、纤维化。

　　综上所述，ALT升高，一定处于活动期（2期、4期），大三阳为2期，小三阳为4期。ALT正常，大三阳为1期、2期，再看HBsAg浓度、DNA载量，必要时肝穿刺活检。ALT正常，小三阳为3期、4期，看DNA载量，以为界值，为3期，为4期，必要时肝穿刺活检。

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